10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，获奖者是Victor Ambros和Gary Ruvkun两位科学家，他们发现了microRNA（miRNA）及其在转录后基因调节中的作用，并阐明了控制基因活动的基本原则。
microRNA是一类由内源基因编码的长度约为22-24个核苷酸的的非编码RNA分子，大多数miRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇的形式存在于基因组中。miRNA可以通过破坏靶mRNA的稳定性、抑制靶mRNA的翻译来对靶mRNA发挥调控作用。
miRNA的异常调控已被发现与多种疾病相关，包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病以及先天性缺陷等。在癌症这一领域中，miRNA在癌症的发生和发展中起着重要作用。它们可以作为肿瘤标志物，用于癌症的诊断和预后评估。此外，通过调控癌症相关基因的表达，miRNA还具有潜在的抗癌作用。
值得一提的是，去年诺贝尔生理学或医学奖是mRNA，RNA领域已经连续两年斩获了诺贝尔奖。而这一奖项的获得也不仅意味着杰出的贡献，跟意味着其背后的技术有着广阔的商业价值，诺贝尔生理学或医学奖的研究成果往往伴随着大量的专利授权和知识产权，这些专利和知识产权为相关企业和研究机构提供了重要的技术支撑和竞争优势。同时，还吸引了大量的风险投资和资本市场的关注。这些投资为相关企业和研究机构提供了资金支持，推动了医学技术的商业化进程。
不过，miRNA的商业价值也并非一蹴而就的，尽管自发现以来，科学家已经对其进行了深入研究，但仍存在诸多挑战。
生物学层面的挑战
miRNA具有多样性和复杂性，人类基因组编码了上千种miRNA，且每种miRNA可能调控多个靶基因，同时miRNA的表达和调控机制也受到多种因素的影响，如遗传变异、表观遗传修饰和环境因素等，这增加了研究的复杂性和难度。且在与疾病的关联上，miRNA具体的作用机制和调控网络仍不完全清楚。
药物研发层面的挑战
miRNA的成药性比较难，且将miRNA药物递送到目标组织或细胞是药物研发中的一大挑战。尽管目前已有多种递送策略，如脂质体、纳米粒和缀合物修饰等，但这些方法在实际应用中可能受到多种因素的影响，如生物利用度、组织分布和免疫原性等。即使在精确递送后，如何确保miRNA药物在目标组织或细胞中有效发挥治疗作用也是一大难题。
临床转化层面的挑战
当下miRNA还处于比较早期的研发阶段，大量的科研成果尚未完全转化到临床上，且成功转化也需要经历漫长的临床试验过程，这一过程中充满着不确定的因素。
国内外miRNA企业
miRNA领域尚无药物获批上市，该领域的候选药物主要分为两大类，一种是靶向并抑制miRNA（有的是靶向miRNA的ASO），另一种是miRNA类似物/miRNA模拟物疗法。据公开的信息报道，截至10月8日，以“miRNA”为关键字搜索全球新药情报库数据显示有104个在研药物，仅有2款进入到临床2期，其中一款已经终止临床试验，大部分仍处于临床前阶段。miRNA所针对的适应症涵盖了肿瘤、罕见病、心血管疾病等多个领域。下文将举例国外进展较快的的miRNA企业及国内布局的企业，以期概览该领域现状。
Causeway Therapeutics
Causeway于2017年从格拉斯哥大学分拆出来，致力于开发新型miRNA疗法，以治疗常见的肌肉骨骼疾病和与年龄相关的疾病。2014年，Causeway公司的联合创始人尼尔·米勒和德里克·吉尔克里斯特发现，一种名为miR-29a的miRNA的缺失是导致肌腱病相关疾病通路激活的关键因素，在小鼠、马体内和人类肌腱离体模型中重新引入化学修饰的miR-29a模拟物（TenoMiR），可以关闭这些关键的疾病通路，使肌腱恢复到正常状态。
该公司进展较快的是CWT-001，是一种化学合成的microRNA-29a（miR29a）模拟物，针对肌腱病。目前，官网显示该候选药物最高临床阶段是2期。
Cardior Pharmaceuticals
Cardior致力于发现和开发基于RNA的疗法，旨在预防、修复和逆转心脏疾病。其核心管线是CDR132L，这是一种靶向miRNA132的ASO药物，通过选择性阻断异常水平的miR-132来发挥作用。其1b临床研究表明，与安慰剂相比，CDR132L治疗后心力衰竭患者的心脏功能得到了改善。
今年3月，诺和诺德以10.25亿欧元收购Cardior，加强自己在心血管疾病领域的研发管线，也获得了Cardior的核心管线。
Transcode Therapeutics
Transcode成立于2016年，专注于通过智能设计和有效输送RNA药物以治疗癌症。该公司开发了纳米药物递送平台TTX系统，以氧化铁纳米颗粒作为物质载体，具有高生物相容性、低毒性、低免疫原性等特点。
该公司的主要候选产品TTX-MC138，能够靶向miRNA-10b，miRNA-10b则是肿瘤中出现表达异常的miRNA之一。在临床前研究中，TTX-MC138针对乳腺癌和胰腺癌均显示出较好的治疗潜力。今年4月，TTX-MC138的IND获得FDA批准，目前已经完成首例患者给药。
另外，miRNA Therapeutics的MRX-34是一种脂质体miR-34模拟物，用于治疗肿瘤，不过在1期临床中产生安全性问题，最终导致开发终止。miRagen也布局了miRNA转化医学领域。
相较于国外，国内miRNA赛道发展更慢一些，布局企业主要的方向是治疗药物和诊断。如成立于2014年的觅瑞集团是一家RNA液体活检公司，该公司借助自有专利ID3EAL RT-qPCR技术平台，致力于miRNA及其他非编码RNA作为生物标志物的诊断产品创新及临床转化。
米然生物专注于miRNA标志物在疾病诊断和药物研发上的转化应用，拥有miRNA标志物检测技术平台mir-SimPlex，实现了多维miRNA创新分析，筛选出肺癌、前列腺癌等疾病特异性miRNA标志物。其肺结节无创早诊miRNA标志物检测试剂产品节清乐通过对血液中肺癌的miRNA组合进行检测，可以对肺结节的良恶性进行鉴别。
命码生物是基于张辰宇教授原创发现“细胞外微小核糖核酸稳定存在，具有独特的生物学功能”的科学规律建立的创新企业。据公开信息披露，命码生物是全球首个发现microRNA在血清中稳定存在的机构，拥有首个获批上市的microRNA诊断试剂盒。
晶泰科技与长江生命科技签订研发合作，将结合人工智能（AI）算法与脱敏的癌症患者及健康人群的临床诊断和生物标志物数据，共同探索并开发基于miRNA的癌症预后风险预测分子诊断模型。
总结
eMedClub
整体而言，miRNA是一个比较新的领域，无论是候选产品还是产业链配套均走得比较慢。诺贝尔奖大大增加了miRNA的曝光度和研究热情，同时也应理性看待这一领域的现状和未来发展趋势。尽管miRNA在生物体内扮演着重要的角色，并展现出巨大的治疗潜力，但要将这一潜力转化为实际的临床应用，还需要经历漫长的研究和开发过程。在推动miRNA领域快速发展的同时，也需要加强研究和开发的力度，完善产业链配套，并关注领域面临的挑战和不确定性。
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